Ретиноиды в старении кожи: обзор клинической эффективности и безопасности

   Кожа – самый большой орган тела – защищает все другие органы от внешней среды. Кожа представляет собой сложный орган с многочисленными структурами и типами клеток, разделенных на три слоя: эпидермис, дермис и подкожную ткань.

Помимо внешней защиты от радиации, в функции кожи входят:

• • • • • • регулирование тепла,
        • иммунную реакцию,
        • биохимический синтез,
        • сенсорный рецептор,
        • регулирование абсорбции/потери воды и электролитов

  Роговой слой формируется из нежизнеспособных рогоцитов, играет главную роль. Кератин соединяется с дисульфидными макроволнами совместно с филаггрином – основным белковым компонентом кератолитической гранулы. Клетки создают роговую оболочку в результате скрещивания инволюкрина и кератогиалина. Ламеллярные липиды накапливаются в межклеточных пространствах, которые являются полностью гидрофобными. Сочетание ороговевших гидрофильных клеток с гидрофобным межклеточным веществом образует барьер для внешних гидрофильных и гидрофобных веществ.

   С возрастом процесс естественного восстановления кожи резко замедляется, и кожа становится тоньше, суше и менее эластичной. О том, как стареет лицо можно почитать здесь.

Процесс старения

   Старение представляет собой биологическое истощение на клеточном уровне, что приводит к снижению резервной мощности и способности выполнять нормальные функции, которые производятся в течение всей продолжительности жизни организмов, что увеличивает вероятность смерти. Старение является результатом генетической программы или часов, которые внедряются в генетическую структуру каждого вида. Следует также помнить, что кумулятивное повреждение генов и белков, полученных из них, приводит к нарушению функции и гомеостаза. Это вызывает у организма преждевременное старение и смерть, что, в свою очередь, будет зависеть от репаративной системы.

   Кожа, будучи основным защитным барьером между внутренними органами и окружающей средой, подвергается воздействию ультрафиолетового излучения (УФ) и в меньшей степени другим ДНК-повреждающим агентам, таким как сигаретный дым, выхлопные газы и профессиональное облучение. УФ-облучение приводит к образованию пиримидиновых димеров, а бензопирен от сигаретного дыма приводит к формированию аддуктов нуклеотидных пар. (О фотоповреждении лица и о лечении научно написано в этой статье). Все это сопровождается повреждениями от эндогенных агентов, таких как активные формы кислорода и азота, порождаемых всеми аэробными видами клеток, будучи частью обычных метаболических процессов.

Ретиноиды

    Важность ретинола (витамина А) была обнаружена во время Первой мировой войны, и последующие исследования показали, что его дефицит приводит к появлению угрей и фолликулярному гиперкератозу. Проект по созданию ретиноидных препаратов был запущен в 1968 году с целью синтеза соединений, аналогичных витамину А, посредством химической обработки его молекулы для улучшения клинической эффективности и безопасности.

   Использование этих веществ в лечении началось примерно 3000 лет назад в Древнем Египте, где печень применялась в лечении эндемической куриной слепоты. Современная история ретиноидов, однако, берет начало в 1909 году, когда был обнаружен существенный фактор в жизнеспособности эмбриона в жировом экстракте яичного желтка, называемый витамином А. Ретиноиды, наконец, были внедрены в лечение дерматитов, включая фотостарение, более чем два десятилетия назад.

   Третиноин

   Третиноин оказался ретиноидом, который изучается больше, чем любой другой ретиноид, вовлеченный в лечение фотостарения. Хотя третиноин использовался в дерматологии с 1960-х годов, его потенциал в лечении старения был реализован не раньше 1980-х годов. Эффективность третиноина в лечении фотостарения был впервые продемонстрирован Клигманом и его коллегами (1984), используя экспериментальную модель животного для изучения фотостарения. Авторы отмечают, что лечение фотостарения кожи мыши с третиноином в течение 10 недель приводило к значительному восстановлению зоны с новым коллагеном в папиллярном слое дермы, что также коррелируется со сглаживанием морщин. Это интересное наблюдение побудило исследователей изучить потенциал третиноина в лечении фотостарения.

  Намного позже экс-виво исследования, проведенные Фишером и его коллегами (1996), помогли понять молекулярную основу этого наблюдения. Фишер и его коллеги (1996) обнаружили, что предварительная обработка УФ-облученной фотостареющей кожи с 0,1% третиноина приводит к полной блокировке интерстициальной коллагенезы и синтеза желатиназы, таким образом, предотвращая деградацию коллагена.   

  После экс-виво наблюдений Клигман и его коллеги (1986) провели плацебо-контролируемое открытое исследование, чтобы оценить клиническую эффективность 0,05% третиноина. Исследование включало применение 0,05% третиноина на фотостареющей лицевой коже и коже предплечья на протяжении 3-12 месяцев. Интересно, что третиноин привел к клиническому улучшению фотостареющей кожи. Кроме того, гистологическое исследование показало, что отложение ретикулиновых волокон и формирование нового кожного коллагена (тип 1 и 3), сопровождающееся антиогенезом папиллярного слоя дермы. Обнадеживающие результаты, полученные из этого эксперимента, стимулировали ученых в проведении огромного количества клинических испытаний для подтверждения клинической эффективности третиноина в лечении фотостарения.

На данный момент Третиноин является самым изученным средством из ретиноидов.

Тазаротен

  Тазаротен является новым ацетиленовым ретиноидом, эффективным при местном лечении псориаза и акне. Тазаротен – пролекарство, которое быстро метаболизируется в активный метаболит тазаротеновой кислоты. Из-за своей жесткой полиароматической конструкции он не претерпевает изомеризации или конформационных изменений в коже. Сефтон и его коллеги (2006) первые провели экспериментальное двустороннее слепое, рандомизированное исследование для оценки эффективности использования 0,1% тазаротена на 10 здоровых женщинах с умеренным уровнем фотостарения кожи предплечья. К концу 12 недель в группе, проходившей лечение с тазаротеном, наблюдалось значительное сокращение пигментных пятен, тонких складок и шероховатости кожи. Более того, гистологическое исследование показало снижение атипии кератиноцита и восстановления его полярности.

Адапален

   Адапален считается синтетическим ретиноидом в третьем поколении, который содержит нафтойную кислоту. В отличие от ретиноевой кислоты, адапален показывает избирательность в отношении ядерного рецептора ретиноевой кислоты (RAR). Он нацелен на патологическое шелушение кожи, модулирует клеточную дифференцировку и обладает противовоспалительными свойствами. Кроме того, в связи с его избирательностью рецепторов, он вызывает меньшее раздражение кожи. Адапален успешно используется в лечении акне. Тем не менее, не так много было сделано, чтобы исследовать его потенциал в процессах старения/фотостарения. До сих пор было проведено только одно исследование, определяющее потенциал алапалена в фотостарении.

  Кан и его коллеги (2003) провели двуцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, маскированное исследование с параллельными группами у 83 пациентов, страдающих от актинического кератоза и солнечного лентиго и других симптомов фотостарения, чтобы оценить терапевтический потенциал адапалена (0,1% или 0,3%) или плацебо в течение 4 недель, за которым следовало его применение два раза в день, при хорошей переносимости – до 9 месяцев. Значительное облегчение солнечного лентиго наблюдалось у пациентов, получавших адапален, по сравнению с пациентами, получавшими гель-плацебо в течение одного месяца лечения. После 9 месяцев 57% и 59% пациентов имели более легкие повреждения в группе адапалена 0,1% и 0,3%, соответственно,в сравнении с только лишь 36% в группе плацебо.

  Кроме того, гистологические оценки показали улучшенную клеточную атипию и пониженное содержание эпидермального меланина в группе, лечившейся адапаленом, по сравнению с плацебо-группой. Ретроспективная оценка парных клинических фотографий (до и после девятимесячного лечения) показала значительное улучшение морщин и других клинических признаков фотостарения кожи с адапаленом, по сравнению с плацебо.

  Как и следовало ожидать, адапален очень хорошо воспринимается пациентами, участвующих в исследовании. Таким образом, адапален может быть использован в качестве вспомогательного курса лечения фотостарения главным образом у пациентов, демонстрирующих чрезвычайную непереносимость обычных ретиноидов.

  Тем не менее, крупномасштабные клинические испытания должны проводиться для проверки эффективности адапалена.

Побочные эффекты от местного ретиноида

   Наиболее распространенный и частый побочный эффект местного ретиноида, известного как «ретиноидная реакция», характеризуется зудом, жжением в местах нанесения, эритемой, шелушением. Другой побочный эффект, связанный с ретиноевой терапией – фотосенсибилизация, которая обычно происходит в начале терапии. Пациентам на ретиноидной терапии рекомендуется избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и принимать меры предосторожности (например, использование солнцезащитных средств) для защиты от солнца.  

  Однако после нескольких месяцев терапии реакция кожи на УФ-излучение возвращалась в нормальное состояние. В некоторых случаях наблюдался раздраженный конъюнктивит, когда ретиноид применялся близко к глазу. За последние 30 лет никаких системных побочных эффектов на длительном лечении с местными ретиноидами у молодых людей не наблюдалось.

  К тому же, Латтарино и его коллеги (1997) выяснили, что у местного третиноина не было никакого заметного воздействия на эндогенные уровни в плазме третиноина или его метаболитов. Это происходит главным образом из-за ограниченного трансдермального поглощения этих агентов. Беременные женщины или женщины детородного возраста должны использовать местные ретиноиды с осторожностью, так как они, как известно, с системным воздействием вызывают тератогенность/эмбриотоксичнсть.

  Тем не менее, более чем за 25 лет использования местного третиноина для лечения акне не было ни одой истории, связанной с тератогенностью. Кроме того, в одном случае – при контрольном исследовании 215 матерей, которые подверглись воздействию местного лечения третиноина в первом триместре беременности, распространенность основных пороков развития плода в группе, лечившейся третиноином, составило 1,9% против 2,6% в контрольной группе, что указывает на безопасность местного третиноина.

Борьба с неблагоприятными последствиями

Чтобы противодействовать симптомам ретиноидной реакции, как правило, рекомендуется снижение частоты использования ретиноидов или переключение на менее раздражающие. Кроме того, добавление 3% индометацина или 1% гидрокортизона к ретиноидам было также предложено для облегчения симптомов. Однако если пациент не может перенести даже самую слабую концентрацию ретиноидов, то лечение должно быть прекращено.