Эндогенные ретиноиды в волосяных фолликулах и сальных железах

 Витамин А и его производные играют критически важную роль в развитии и поддержании многочисленных эпителиальных тканей, в том числе кожи, волос и сальных желез. Дефицит или переизбыток витамина А может иметь пагубные последствия. Таким образом, организму необходимы точные уровни ретиноевой кислоты, которая является активным метаболитом. Эти точные уровни достигаются за счет регулирования нескольких шагов в процессе превращения диетического витамина А (ретинола) в ретиноевую кислоту. В этой статье обсуждается локализация синтеза РК в определенных участках внутри волосяного фолликула и сальной железы во время гомеостаза и болезненных состояний, а также рассказывается о специфической роли ретиноевой кислоты (РК) в волосяном фолликуле (ВФ) и сальных железах.

Вулбах и Хоу в 1925 году в ходе исследований впервые обнаружили, что дефицит витамина А приводит к метаплазии волосяных фолликулов и атрофии сальных желез. Также может возникать фолликулярный гиперкератоз. Постоянный переизбыток витамина А может привести к выпадению волос. Чрезмерное содержание в организме РК препятствует функционированию сальных желез, что часто используется при лечении акне. Результаты этих исследований показывают, что для оптимального функционирования волосяного фолликула и сальной железы необходимы точные уровни РК. В этой статье основное внимание будет уделено роли РК в пилосебационной структуре.

ПСС состоит из волосяного фолликула и связанной с ним сальной железы. ВФ содержит 5 слоев эпителиальных клеток, которые окружают волос : базальный слой, который содержит стволовые клетки, дифференцированные цилиндрические клетки и пигментоциты; шиповатый слой; зернистый слой, с которого начинается процесс ороговения; блестящий слой и роговой слой, который содержит роговые чешуйки. В сальной железе находится три типа клеток: недифференцированные, созревающие и зрелые себоциты. Первые расположены по всей периферии сальных желез. Затем они постепенно перемещаются вверх и увеличиваются в объеме. Зрелые полностью дифференцированные себоциты заполняются липидами, распадаются и превращаются в кожное сало.

Рисунок 1 — Волосяной фолликул

Стволовые клетки волосяного фолликула используются в регенеративной медицине, позволяя пациенту быть одновременно их донором и получателем. Результаты исследований показывают, что эти стволовые клетки производят все клетки в луковице волоса во время нормального цикла роста волос, но могут также заполнять интерфолликулярный эпидермис во время заживления ран. Существует шесть дополнительных областей потенциальных стволовых клеток. Первая область расположена на краю протока сальной железы. Стволовые клетки из этой области могут превращаться во все клетки сальной железы, но ни в какие другие клетки в ВФ или интерфолликулярном эпидермисе. Четыре области стволовых клеток были обнаружены в верхней области перешейка. LGR5 + стволовые клетки производят все клетки волосяного фолликула ниже сальной железы, в том числе области стволовых клеток. До сих пор остается открытым вопрос — являются ли все эти клетки действительно стволовыми или существует некоторая иерархия стволовых клеток. Существует предположение, что все клетки волосяного фолликула могут иметь свойства стволовых клеток в правильной среде. При определенных условиях эти клетки вызывают рак кожи.

Исследования на мышах подтверждают роль РК в волосяных фолликулах. Ухудшение в сигнализировании РК и избыток ретинола и ПТРК в базальном эпидермисе и внешней оболочке корня может привести к прогрессирующей алопеции (выпадению волос). Увеличение ретинола и ПТРК у мышей ускорило переход от телогена к анагену. Это означает, что облысение у мышей может быть практически сведено на ноль за счет значительного снижения диетического витамина А. Было также замечено косвенное влияние недостатка или переизбытка витамина А на метаболизм витамина D. Кроме того, экзогенные ПТРК, привитые голым мышам, позволяют им производить нормальный эпидермис, волосяные фолликулы и сальные железы. Трансгенные мыши, у которых присутствует доминантный ген, ориентированный на эпидермис, не имели сальных желез, волосяного покрова и складок на коже. Эти мыши умирали через некоторое время после рождения, так как у них была снижена функция эпидермального барьера из-за дефектов в липидном обмене. Эти эффекты не наблюдались у мышей, которые транслируют доминантный негативный рецептор щитовидной железы в эпидермисе. В совокупности результаты этих исследований свидетельствуют о том, что ПТРК изменяют стволовые клетки, чтобы регулировать цикл развития волос при переходе из телогена в анаген и из анагена в катаген, а также регулируют метаболизм липидов в интерфолликулярном эпидермисе для поддержания функции эпидермального барьера. Однако были выявлены не все рецепторы, ответственные за этот барьер.

Результаты многочисленных исследований показывают, что эндогенные РК могут иметь большое значение для волосяного фолликула, сальных желез и интерфолликулярного эпидермиса, хотя конкретные механизмы этих эффектов еще предстоит определить. Было выявлено, например, что раны заживают быстрее, когда волосяные фолликулы находятся в фазе анагена, при этом пик синтеза РК во время анагена может также способствовать лучшему заживлению ран.

В ходе лабораторных исследований было обнаружено, что избыток РК уменьшает число и длину волосяных фолликулов. Мы обнаружили повышенную экспрессию синтезируемых РК ферментов и связывающих белков у пациентов с несколькими заболеваниями кожи и волос, включая центральную рубцовую алопецию и очаговую алопецию. Первичная рубцовая алопеция представляет собой заболевание, при котором происходит выпадение волос и воспалительные процессы в волосяном фолликуле и стволовых клетках. Причины этого заболевания неизвестны, но предположительно оно вызывается изменением функции сальных желез и снижением уровня кожного сала, структурными дефектами в ВФ или потерей иммунитета ВФ. Очаговая алопеция является аутоиммунным заболеванием. Мы также обнаружили, что сокращение диетического витамина А предотвращает рубцовую алопецию и задерживает наступление очаговой алопеции Будущие исследования необходимы, чтобы лучше понять роль РК в ВФ и разработать эффективные методы лечения этих заболеваний.

Результаты ранних исследований предполагали потенциальную терапевтическую роль пальмитата ретинола в лечении псориаза. Но эти исследования приводили к серьезному гипервитаминозу витамина А и были остановлены. Для получения эффективных результатов с меньшим количеством побочных эффектов были разработаны синтетические ПТРК и синтетический аккутан. Ретиноиды являются наиболее эффективными при лечении акне, однако по-прежнему имеют значительные побочные эффекты, начиная от тератогенеза до телогенной миазмы. Даже после 25 лет непрерывных исследований механизм действия ретиноидов до конца не ясен. Результаты первоначальных исследований пациентов с акне показали, что аккутан значительно уменьшил размер сальных желез и затормозил дифференциацию себоцитов. Было проведено множество лабораторных исследований, чтобы лучше понять этот механизм. Недостаток витамина А в культивированных жировых клетках привел к снижению клеточной пролиферации и липогенеза, которые могут быть частично восстановлены введением небольших доз аккутана. Таким образом, в то время как низкие уровни РК имеют большое значение для функции сальных желез, их избыток может привести к атрофии желез и снижению производства кожного сала.

Более поздние исследования показывают, что аккутан лечит акне. В дополнение к ингибированию активных генов, участвующих в метаболизме липидов, аккутан также ингибирует синтез андрогенов и генов, участвующих в выработке арахидоновой кислоты, которая вовлечена в патогенез акне. Аккутан также индуцирует гены, участвующие в заживлении ран и ремоделирование тканей, в том числе коллагены, фибронектин и другие. Будущие исследования будут сосредоточены на использовании ретиноидов для лечения акне с меньшим количеством побочных эффектов.

ПСС представляет собой миниорган, который регулируется теми же сигнальными факторами, что регулируют развитие других органов. Было замечено, что синтез ферментов, связывающих белков, рецепторов и РК происходит по определенной временной и пространственной модели. Эта модель и тот факт, что дефицит и переизбыток витамина А приводят к дефектам в ПСС, предполагают, что РК важны для ее функционирования. Старые исследования в этой области заложили фундамент, но конкретные механизмы, с помощью которых РК регулирует ПСС, только начинают исследоваться. Кроме того, будущие исследования необходимы, чтобы определить, как РК могут быть использованы для лечения различных заболеваний, таких как акне и многих других.

Особенности

• ПСС состоит из ВФ и сальной железы.
• ПСС требует точных уровней РК.
• Синтез РК локализован в ПСС, в том числе в стволовых клетках.
• Механизмы действия РК в ПСС все еще не выявлены.
• Но с каждым годом появляется все больше информации в этой области.

Статья была переведена с независимого научного ресурса https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3237781/